为分享肝脏疾病诊疗经验，帮助临床医生了解肝脏疾病领域相关成果和研究思路，提高临床医生的科研意识、科研能力与诊疗水平，肝胆相照平台与宁波市第一医院杨乃彬医生团队联合推出精品栏目--

　　内分泌代谢领域意大利青年学者Stefano Ciardullo近期在Diabetes Metab Res Rev（2022 IF=8.128，中科院及JCR分区均为二区)杂志发文(，研究发现：外周血循环中25羟维生素D低水平和NAFLD及显着肝纤维化患病率升高有关，揭示25-羟维生素D的缺乏在NAFLD患病及疾病进展中可能发挥重要作用。“顶刊之声”第八期，杨乃彬医生团队特对该研究进行摘译解读，以启迪临床。

　　NAFLD是目前世界上第一大慢性肝病，累及全球1/4成年人口。未来，由于肥胖及T2DM患者逐年增加，尤其是儿童及青少年，预计NAFLD疾病负担将持续增加。维生素D除了用于维持骨代谢稳态，还有其他功能。研究表明它还参与免疫、炎症、细胞分化和增殖的调控。维生素D受体可表达于肺实质细胞、肝实质细胞及胰腺β细胞等。据报道，维生素D缺乏（定义为25羟维生素D50 nmol/L）占成年人口的30%-50%。而有趣的是，NAFLD和维生素D缺乏均与肥胖、代谢综合征、胰岛素抵抗和T2DM相关。

　　目前有关维生素D水平和NAFLD之间关系的研究，结论存在争议。有的认为两者之间存在独立相关性，其他研究认为不存在。已知肝纤维化是NAFLD预后最强的预测因子，然而大部分上述研究未评估25羟维生素D与纤维化的关系，或者研究对象来自于单中心，基于全国人口的大样本队列探讨两者之间关系的研究仍缺乏。

　　在本研究中，作者利用NHANES 2017-2018数据库中全国代表性人口的数据，研究了25羟维生素D水平与FibroScan诊断的NAFLD和显着肝纤维化的关系。

　　临床和实验室数据：年龄、性别、种族、教育程度、吸烟状态、既往史等资料来自于问卷调查。身体测量指数包括身高、体重、腰围。动脉血压: 静坐休息5分钟后，连续测三次动脉血压，取平均值。糖尿病诊断: 自我报告糖尿病史、或正在使用糖尿药或HbA1c≥6.5%(48 mmol/mol)。丙肝感染：HCV RNA阳性或HCV抗体阳性。乙肝感染：HBsAg阳性。过量饮酒诊断标准：根据过去1年饮酒频次和含量(数据库中报道的标准杯数*14=酒精g)，男性30g/天、女性20g/天。慢性肾脏病(CKD)：根据CKD-EPI公式计算的eGFR60 ml/min/1.73 m2。纤维化NASH指数(FNI)：基于HbA1c、AST和HDL-C，截断值为0.1和0.33。

　　VCTE：当CAP274dB/m，诊断肝脂肪变；当LSM≥8.0kPa，诊断为显着肝纤维化(≥F2)。由于CAP诊断肝脂肪变的最佳截断值仍存在争议，作者也使用302 dB/m作为截断值诊断肝脂肪变，重新进行研究分析。维生素D检测：检测原理是利用高效液相色谱-串联质谱(HPLC-MS/MS)定量检测人血清中的25‐羟维生素D3、3‐表‐25‐羟维生素D3和25‐羟维生素D2。总25‐羟基维生素D(D2+D3)被认为是当前研究的暴露变量，因为它是衡量维生素D储存的最佳指标。根据25羟维生素D水平，将整个人群分为三组：50 nmol/L、50-74 nmol/L和≥75 nmol/L(国际社会推荐的阈值)。

　　统计分析：所有分析在软件Stats 16中进行。根据NCHS推荐，对每次分析进行适当的加权处理。分类变量采用卡方检验，表达为例数(加权%)；连续变量采用线性回归分析，表达为加权均数±标准误。采用多因素回归分析评估维生素D水平对于NAFLD和纤维化的影响。矫正因素包括：年龄、性别、种族、腰围、BMI、糖尿病、CKD、检查时间(11-4月或5-10月)、血小板计数(PLT)、白蛋白水平。作者通过计算方差膨胀因子(VIF)检验多重共线性，发现模型中包含的变量之间没有显着的共线被认为有统计学意义。

　　如图1所示：共有5533名年龄≥18岁的参与者进行了MEC。作者首先排除了236名因不同原因(无法躺下、目前怀孕、存在植入电子医疗设备、检测部分有病变)被认为不符合VCTE条件的参与者以及143名因拒绝或检查时间不足而没有进行VCTE检查者。在剩余的5154名参与者中，408人因禁食少于3小时(n=192)、无法获得10项有效测量(n=118)和IQR/中位LSM值≥30%(n=98)而未完成VCTE检查。最后，作者排除有乙肝、丙肝、大量饮酒或维生素D缺乏数据患者(n=776)，最终研究样本为3970例患者。

　　如表1所示，共有1741例患者有NAFLD(加权患病率41.7%，95% CI 39.4-44.0)。患有NAFLD者年龄较大，BMI较高，男性和西班牙裔更多。NAFLD患者表现出较差的代谢特征，其特征是HDL‐C较低，甘油三酯和肝酶较高。NAFLD患者的糖尿病患病率也更高。在单因素分析中，25羟维生素D平均水平以及服用维生素D补充剂的参与者比例在NAFLD组和无NAFLD组之间没有显着差异。

　　如表2显示，382名参与者存在明显肝纤维化(加权患病率8.4%，95% CI :7.0%-9.9%)。显着纤维化患者的年龄较大、男性多见、BMI和肝酶较高，种族分布无显着差异。显着肝纤维化者显示出较高的2型糖尿病患病率和较低的25羟维生素D水平，但肝纤维化者和无肝纤维化者相比，补充维生素D的比例无差异。

　　如表3所示，25羟维生素D水平较高者，年龄较大，多为女性，白人，BMI和腰围较低，舒张压较低，更有可能接受维生素D补充。他们还表现出较低的ALT和GGT水平，较高的HDL，较低的血小板计数，以及较低的显着肝纤维化和纤维化NASH患病率，而在脂肪变性方面没有差异。

　　为了进一步研究肝脏疾病与25羟维生素D之间的关系，作者进行logistic回归分析，并纳入了几个潜在的混杂因素。如表4所示，高龄、男性、腰围、西班牙裔和亚裔以及糖尿病的存在与NAFLD呈正相关，而黑人种族和25羟维生素D水平≥75 nmol/L被认为是NAFLD的保护性特征。在研究显着肝纤维化的模型中调整相同的预测因子以及白蛋白水平和血小板计数。腰围和糖尿病显着肝纤维化患病几率增加有关，而高25羟维生素D水平被认为是具有保护作用。

　　作者在本研究中对美国多种族人口中具有代表性的大样本进行横断面研究，发现：第一，维生素D缺乏和NAFLD均很常见，分别累及至少20%和40%的美国成年人口。第二，目前有相当一部分美国人正在服用维生素D补充剂。第三，调整混杂因素(包括年龄、BMI、种族、肾功能和糖尿病)后，25羟维生素D水平与NAFLD和显着肝纤维化呈负相关。

　　既往研究报道维生素D在肝脏疾病发病机制中的作用。维生素D可以在肝脏内发挥“免疫调节剂”的作用。特别是，低25羟维生素D可以影响成纤维细胞和血管平滑肌细胞的迁移和增殖，并通过促纤维细胞因子转化生长因子-1的分泌或基质金属蛋白酶9抑制剂(TIMP-1)水平的升高诱导胶原沉积。有研究招募了60例活检证实为NAFLD的患者和60例年龄、性别和BMI相当的健康对照，发现在NAFLD患者中25羟维生素D浓度的降低与肝脏脂肪变性、坏死炎症和纤维化的组织学严重程度密切相关。

　　Saberi等人对6项基于肝活检诊断NAFLD的研究进行meta分析，发现NAFLD患者25羟维生素D水平高低与肝纤维化程度之间的关系没有显着差异。截至目前，25羟维生素D和NAFLD、肝纤维化之间关系的队列研究报道较少。必须强调的是，既往研究结果的差异很可能是由不同研究中采用的方法差异所导致。他们有不同的终点(包括超声上肝脏脂肪变性的消退、肝功能检测结果、磁共振成像上肝内脂肪含量和肝组织学)，在剂量和给药频率方面不同的补充维生素D方案以及不同的25羟维生素D测量方法。

　　一项大样本量的研究纳入补充维生素D对311例NAFLD患者以2:1的比例随机接受维生素D(1000 IU/天)或匹配的安慰剂为研究对象，研究结果表明，与安慰剂相比，维生素D治疗与随访1年时NAFLD的改善相关。但在作者当前的横断面研究中，补充维生素D与NAFLD或纤维化无关。综上所述，达到足够的维生素D循环水平(通过晒太阳/饮食或补充)是影响NAFLD的决定因素。

　　有这样一种观点可以解释本文的研究结果：有更严重肝纤维化的患者可能有维生素D羟化能力受损，导致循环25羟维生素D水平降低。但作者认为这种观点不对，因为肝脏合成功能通常在肝硬化的晚期下降，而在本研究中，有明显肝纤维化者白蛋白水平正常，没有表现出合成功能下降。

　　本研究存在一定的局限性。首先，横断面研究的性质不允许评估时间趋势，因此无法证明因果关系的存在。无法从NHANES数据库中检索到更详细的阳光照射、体育活动、体脂分布和肾功能的测量数据。作者无法对胰岛素抵抗进行调整，因为只有少数参与者可用胰岛素抵抗的稳态模型HOMA-IR等间接指标来计算。其次，尽管VCTE已被广泛证实为肝纤维化的准确测量方法，但它不能被视为金标准技术，因为它在严重肥胖患者以及腹水、急性炎症和充血情况下的表现能力会降低。虽然肝活检是金标准技术，但它是一种侵入性手术，容易出现取样变异性和出血事件，因此不适用于基于大人群的研究。

　　本研究表明：(1)维生素D缺乏和NAFLD及其NAFLD相关显着纤维化在美国普通人群中很常见；(2)25羟维生素D水平降低与NAFLD和纤维化相关。本文的研究结论需要在未来进行大规模前瞻性队列研究来提供更明确的证据。

　　▪学术兼职：宁波市青年岗位能手、宁波市卫生健康青年技术骨干人才、欧美同学会医师协会传染病分会全国委员、CHESS官方期刊PH&C首届学术委员会委员、宁波市医学会肝病学分会青年委员、宁波市中西医结合学会热带病与寄生虫病专委会委员、北京亚太肝病诊疗技术联盟会员、JCTH客座编辑兼青年编委、临床与病理杂志中青年编委

　　▪文章&课题：主持或参与国家自然科学基金、浙江省自然科学基金、中国肝炎防治基金会及市厅级课题10余项；发表SCI论文30余篇，其中以第一/通讯作者在Hepatology、Clinical Infectious Diseases、Liver International等期刊发表SCI论文17篇,累计影响因子50分，被他引1151次; 3篇为ESI高被引论文,单篇最高被引用356次;H指数=11

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